Стандарты лечения EASL 2015

Содержание

1. Диагностика острого и хронического гепатитов С
2. Скрининг хронического гепатита C
3. Цели и конечные точки лечения ХГС
4. Оценка до начала терапии
5. Показания к лечению: кого следует лечить?
6. Лекарственные взаимодействия
7. Лечение хронического гепатита С, в т.ч. у пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом (класса А по шкале Чайлд-Пью)
   • Лечение 1-го генотипа ХГС-инфекции
   • Лечение 2-го генотипа ХГС-инфекции
   • Лечение 3-го генотипа ХГС-инфекции
   • Лечение 4-го генотипа ХГС-инфекции
   • Лечение 5-го или 6-го генотипа ХГС-инфекции
8. Мониторинг лечения
   • Мониторинг эффективности лечения
   • Правила прекращения (бесполезность) лечения
   • Мониторинг безопасности лечения
   • Мониторинг лекарственных взаимодействий
9. Мероприятия по улучшению приверженности к лечению
10. Наблюдение пациентов, достигших УВО, после окончания лечения
11. Повторное лечение пациентов с неустойчивым вирусологическим ответом
12. Лечение пациентов с тяжелыми поражениями печени
    • Пациенты с декомпенсированным циррозом без показания к трансплантации печени
    • Пациенты с ГЦК без показания к трансплантации печени
    • Пациенты с показанием к трансплантации печени
    • Рецидив после трансплантации печени
13. Лечение особых групп
    • Коинфекция ВИЧ
    • Проявления хронического гепатита С, опосредованные иммунным комплексом
    • Гемодиализные пациенты
    • Реципиенты трансплантатов солидных органов (за исключением печени)
    • Лица, активно употребляющие наркотики, и пациенты, получающие заместительную терапию
    • Гемоглобинопатии
    • Кровотечения
14. Наблюдение пациентов, не получавших лечения, и пациентов с неэффективным лечением
15. Лечение острого гепатита С
16. Таблицы

• Таблица 1. Применявшаяся степень доказательности (адаптировано из системы GRADE)
• Таблица 2. Показания к лечению хронического гепатита С в 2015 г.: Кого и когда следует лечить?
• Таблица 3. Препараты для лечения ХГС, одобренные в Европейском Союзе в 2015 г.
• Таблица 4А. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов антиретровирусной терапии ВИЧ
• Таблица 4B. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и нелегальных рекреационных наркотических средств.
• Таблица 4С. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов для снижения уровня липидов.
• Таблица 4D. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов, воздействующих на центральную нервную систему
• Таблица 4E. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях
• Таблица 4F. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и иммуносупрессантов
• Таблица 5. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С без цирроза, включая пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, и пациентов, неответивших на лечение на основе PegIFN-α и рибавирина
• Таблица 6. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, и пациентов, не ответивших на лечение на основе PegIFN-α и рибавирина
• Таблица 7. Рекомендации по повторному лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С, недостигших УВО в результате предыдущей противовирусной терапии с применением одного или нескольких противовирусных препаратов прямого действия

Введение

Вирус гепатита С (Hepatitis C virus, ХГС, HCV) является одной из основных причин хронических заболеваний печени в мире. Результаты продолжительного воздействия ХГС могут варьироваться от минимальных изменений до выраженного фиброза и цирроза с или без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Количество хронически инфицированных лиц в мире составляет около 160 миллионов, но большинство из них не знает о своей болезни. Внедрение расширенных критериев для скрининга ХГС является предметом крупных дебатов между различными заинтересованными сторонами. За последние два десятилетия существенно продвинулась вперед лечебная работа с пациентами, страдающими заболеваниями печени, ассоциированными с ХГС. Эти подвижки происходят благодаря улучшению понимания патофизиологии заболевания, усовершенствованию диагностических процедур и улучшению терапии и профилактики.

Данные рекомендации по лечению гепатита С, разработанные EASL, предназначены для содействия врачам и другим работникам здравоохранения, а также пациентам и заинтересованным лицам, в процессе принятия клинического решения. В них описываются оптимальные варианты ведения пациентов с острыми и хроническими инфекциями, ассоциированными с ХГС.

Данные рекомендации распространяются на препараты, которые были разрешены к применению в Европейском Союзе на момент публикации.

1. Диагностика острого и хронического гепатитов С

• Определение антител к HCV является диагностической пробой первой линии при HCV инфекции (Al)
• В случае подозрения на острый гепатит С или у пациентов с ослабленным иммунитетом проба на РНК HCV должна быть частью первоначальной оценки (Al)
• Если обнаруживаются антитела к HCV, РНК HCV должна определяться посредством чувствительного молекулярного метода (Al)
• Пациенты, положительные по анти-HCV и отрицательные по РНК HCV, подлежат повторному тестированию на РНК HCV спустя 3 месяца для подтверждения выздоровления (Al)
  
  

  ---

2. Скрининг хронического гепатита C

• Скрининг ХГС должен быть рекомендован для целевых популяций, определяемых исходя из местной эпидемиологии инфекции ХГС, в идеальном случае в рамках государственных программ (A1)
• Скрининг ХГС должен основываться на определении ХГС антител (Al)
• В целях содействия скринингу ХГС антител и улучшения доступа к лечению вместо классического иммуноферментного анализа возможно использование быстрых диагностических тестов (BI)
• Если обнаруживаются антитела к HCV, РНК HCV должна определяться посредством чувствительного молекулярного метода для выявления пациентов с текущей инфекцией (Al)

3. Цели и конечные точки лечения ХГС

• Целью лечения является элиминация ХГС-инфекции для предотвращения цирроза печени, декомпенсации цирроза, ГЦК, тяжелых внепеченочных проявлений и смерти (A1)
• Конечной точкой лечения является неопределяемость РНК HCV при определении чувствительным методом (<15 МЕ/мл) через 12 недель (УВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения лечения (A1)
• У пациентов с выраженным фиброзом и циррозом элиминация HCV снижает скорость декомпенсации и может уменьшить, хотя и не исключает, вероятность развития ГЦК. У таких пациентов наблюдение за ГЦК должно быть продолжено после элиминации ХГС. (Al)
• У пациентов с декомпенсированным циррозом элиминация ХГС снижает необходимость трансплантации печени. Влияние элиминации ХГС на среднесрочную и долгосрочную выживаемость у таких пациентов неизвестно (B2)

4. Оценка до начала терапии

• Следует установить причинно-следственную связь между ХГС-инфекцией и заболеванием печени (A1)
• Необходимо оценить влияние сопутствующих заболеваний на прогрессирование поражения печени и принять соответствующие корректирующие меры
• (A1)
• До начала терапии должна быть оценена тяжесть поражения печени. Выявление пациентов с циррозом особенно важно, поскольку прогноз у них подвержен изменению, и схема лечения может быть адаптирована (A1)
• Первоначально стадии фиброза могут быть оценены неинвазивными методами, биопсия печени предназначена для случаев, где есть сомнения или подозревается дополнительная этиология (A1)
• Обнаружение и количественное определение РНК ХГС должны быть выполнены чувствительным методом с нижним пределом обнаружения <15 МЕ/мл (Al)
• Генотип ХГС и подтип 1-го генотипа (1a/1b) должен определяться до начала лечения и будет обусловливать выбор терапии^1)
• Определение IL28B не является необходимым условием для лечения гепатита С новыми противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) (Al)
• Тестирование на резистентность к ХГС не следует производить перед лечением, так как у пациентов как без, так и с определяемыми количествами резистентных вариантов при секвенировании популяций до начала лечения наблюдается очень высокая частота УВО (за исключением пациентов, инфицированных подтипом 1а, получающих ком¬бинацию PegIFN-α, рибавирина и симепревира) (Al)

  ---

  
  

5. Показания к лечению: кого следует лечить?

• Всех пациентов с компенсированным или декомпенсированным хроническим поражением печени, вызванным ХГС, как получавших, так и не получавших лечение ранее, следует рассматривать как кандидатов на лечение (Al)
• Лечение пациентов с выраженным фиброзом или циррозом (F3-F4 по шкале METAVIR) должно быть приоритетным (Al)
• Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B и С по шкале Чайлд-Пью) должны безотлагательно получать лечение схемой без IFN. (Al)
• Лечение должно быть приоритетным независимо от стадии фиброза, у пациентов с коинфекцией ВИЧ или HBV, пациентов в пред- и посттрансплантационных условиях, пациентов с клинически значимыми внепеченочными проявлениями (например, криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита C, нефропатия, ассоциированная с иммунным комплексом ХГС и неходжкинская B-клеточная лимфома) и у пациентов с изнуряющей усталостью (Al)
• Лечение должно быть приоритетным независимо от стадии фиброза у пациентов в группе риска передачи ХГС, включая лиц, активно употребляющих инъекционные наркотики, мужчин, имеющие половые контакты с мужчинами, связанные с сексуальными практиками высокого риска, женщин детородного возраста, желающих забеременеть, гемодиализных пациентов и лиц, находящихся в местах заключения (BI)
• Лечение оправдано для пациентов с умеренным фиброзом (F2 по шкале METAVIR) (A2)
• У пациентов без поражений или с менее тяжелыми поражениями печени (F0—F1 по шкале METAVIR) и без вышеприведенных внепеченочных проявлений показания и сроки терапии могут быть индивидуализированы (BI)
• Лечение не рекомендовано для пациентов с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной не связанными с печенью сопутствующими заболеваниями (B1)

6. Лекарственные взаимодействия

• При применении ПППД для лечения ХГС возможны многочисленные и сложные лекарственные взаимодействия, особенно когда ПППД применяются в комбинациях без IFN. В связи с этим необходимо следовать строгим правилам. По мере накопления данных рекомендации относительно противопоказаний и корректировки доз можно получить в Таблицах 4A-4F настоящего документа и на регулярно обновляемом сайте www.hep- druginteractions.org (BI)
• Применение схем на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапина, ритонавира и любых ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных либо не усиленных ритонавиром, не рекомендуется для ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих симепревир (Al)
• Дневная доза даклатасвира должна быть скорректирована до 30 мг/сут у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих атазанавир/ритонавир и до 90 мг/сут у пациентов, получающих эфавиренз (B2)
• Данные о лекарственных взаимодействиях между софосбувиром и антиретровирусными препаратами отсутствуют (A2).
• Комбинация софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе может применяться со всеми антиретровирусными препаратами. Однако данная схема по возможности не должна применяться с комбинациями тенофовир/эмтрицитабин и атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или элвитегравир/кобицистат, или применяться с осторожностью и с частым мониторингом почечной функции (BI)
• Комбинация усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира не должна применяться с эфавирензом, этравирином или невирапином. Рилпивирин должен применяться с осторожностью, при условии периодического ЭКГ-мониторинга. Атазанавир и дарунавир должны приниматься без ритонавира. Другие ингибиторы протеазы в данной комбинации противопоказаны. Элвитегравир/кобицистат не должны применяться в данной схеме по причине дополнительного усиливающего эффекта (BI)

7. Лечение хронического гепатита С, в т.ч. у пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом (класса А по шкале Чайлд-Пью)

• Показания к назначению противовирусной терапии у пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ идентичны показаниям к применению у пациентов с моноинфекцией ХГС (Al)
• Несмотря на соответствующие стоимости этих вариантов, схемы без IFN, если таковые доступны, являются лучшими вариантами лечения пациентов с моноинфекцией ХГС, а также пациентов с коинфекцией ВИЧ с компенсированным (класс А по шкале Чайлд- Пью) или декомпенсированным (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) циррозом в связи с вирусологической эффективностью, простотой применения и переносимостью этих схем (A1)
• У пациентов с коинфекцией ВИЧ могут применяться те же безинтерфероновые схемы лечения, что и у пациентов без инфекции ВИЧ, поскольку вирусологические результаты лечения в этих случаях идентичны (A1)

Лечение 1-го генотипа ХГС-инфекции

В 2015 г. для пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС, предусмотрено 6 вариантов лечения, включая 2 схемы с IFN и 4 схемы без IFN. Комбинация софосбувира и рибавирина не должна применяться у пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС. Если ни один из предложенных вариантов недоступен, двойная терапия комбинацией PegIFN-α и рибавирина или тройная терапия комбинацией PegIFN-α, рибавирина и телапревира либо боцепревира остаются приемлемыми вариантами лечения избранных пациентов с вероятностью ответа на эти схемы до появления новых доступных ПППД; см. предыдущие рекомендации EASL.

Генотип 1, вариант 1 с интерфероном

• Пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (Al)

Генотип 1, вариант 2 с интерфероном

• Пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и симепревира ежесуточно (150 мг)(А1)
• Эта комбинация не рекомендуется для пациентов, инфицированных подтипом 1а, имеющих определяемую замену Q80K в последовательности протеазы NS3 в начале исследования (анализ прямой последовательности)(А1)
• Симепревир следует назначать в течение 12 недель в комбинации с PegIFN-α и рибавирином. Затем PegIFN-α и рибавирин следует вводить отдельно в течение еще 12 недель (общая продолжительность лечения 24 недели) пациентам, ранее не получавшим лечения, а также пациентам с предыдущим рецидивом, в том числе пациентам с циррозом, и в течение еще 36 недель (общая продолжительность лечения 48 недель) при предыдущем частичном и нулевом ответе, в том числе у пациентов с циррозом (BI)
• Во время лечения следует проводить мониторинг уровня РНК ХГС. Лечение должно быть прекращено, если уровень РНК ХГС > 25 МЕ/мл на 4-й неделе лечения, 12й неделе или 24-й неделе (А2)

Генотип 1, вариант 1 без интерферона

• Пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС, можно лечить не содержащей IFN комбинацией софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой 1 раз в сутки (Al)
• Пациенты без цирроза, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель без рибавирина (A1)
• Продолжительность лечения может быть сокращена до 8 недель у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения, если их исходный уровень РНК ХГС ниже 6 миллионов (6,8 Log) МЕ/мл. Это следует делать с осторожностью, особенно у пациентов с фиброзом в стадии F3, до демонстрации точности определения уровня РНК ХГС в этом диапазоне значений и основанного на реальной практике подтверждения того, что 8 недель лечения достаточно для достижения высоких показателей УВО (BI)
• Пациенты с компенсированным циррозом, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (A1)
• Пациенты с компенсированным циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином, должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе в течение 24 недель без рибавирина (B1)
• Лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира с рибавирином в фиксированной дозе можно продлить до 24 недель у ранее получавших лечение пациентов с компенсированным циррозом и отрицательными показателями ответа, такими как количество тромбоцитов <75 x 103/мкл (B2)

Генотип 1, вариант 2 без интерферона

• Пациентов, инфицированных 1 -м генотипом ХГС, можно лечить не содержащей IFN комбинацией омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (2 таблетки один раз в сутки во время еды) и дасабувира (250 мг) (одна таблетка 2 раза в сутки) (Al)
• Пациенты без цирроза, инфицированные подтипом 1b, должны получать данную комбинацию в течение 12 недель без рибавирина (Al)
• Пациенты с циррозом, инфицированные подтипом 1b, должны получать данную комбинацию в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (Al)
• Пациенты без цирроза, инфицированные подтипом 1а, должны получать данную комбинацию в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (Al)
• Пациенты с циррозом, инфицированные подтипом 1а, должны получать данную комбинацию с течение 24 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (Al)

Генотип 1, вариант 3 без интерферона

• Пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и симепревира ежесуточно (150 мг) без IFN в течение 12 недель (Al)
• На основании данных о применении других комбинаций без IFN пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (BI)
• У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 недель (B1)

Генотип 1, вариант 4 без интерферона

• Пациентов, инфицированных 1-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 недель (Al)
• На основании данных о применении других комбинаций без IFN пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (BI)
• У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 недель (BI)

Лечение 2-го генотипа ХГС-инфекции

Лучшим вариантом терапии первой линии для пациентов, инфицированных 2-м генотипом ХГС, является комбинация софосбувира и рибавирина без IFN. Другие варианты могут применяться у небольшого числа пациентов, не ответивших на данный вариант лечения. В случаях, когда ни один из приведенных вариантов недоступен, приемлемо назначение PegIFN-α и рибавирина, согласно предыдущим рекомендациям EASL.

Генотип 2, вариант 1

• Пациентов, инфицированных 2-м генотипом ХГС следует лечить комбинацией рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (Al)
• Лечение следует продлить до 16 или 20 недель у пациентов с циррозом, особенно если они получали лечение ранее (BI)

Генотип 2, вариант 2

Пациентов с циррозом и/или ранее подвергавшиеся лечению можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (B1)

Генотип 2, вариант 3

• Пациентов с циррозом и/или ранее подвергавшиеся лечению можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 недель (BI)

Лечение 3-го генотипа ХГС-инфекции

Для пациентов, инфицированных 3-м генотипом ХГС доступны три варианта лечения. Комбинация софосбувира и рибавирина субоптимальна, особенно у пациентов с циррозом, ранее показавших неудачный ответ на лечение IFN и рибавирином. На основании данных, относящихся к другим генотипам, и результатам у малой группы пациентов, инфицированных 3-м генотипом, тройная терапия комбинацией PegIFN-α, рибавирина и софосбувира представляется полезной. Не содержащая IFN комбинация софосбувира и даклатасвира с или без рибавирина является еще одним привлекательным вариантом лечения пациентов, инфицированных 3-м генотипом ХГС.

Ледипасвир оказывает значительно более слабое воздействие на 3-й генотип по сравнению с даклатасвиром in vitro. В клинических исследованиях в отсутствие контрольных групп с приемом софосбувира и рибавирина по отдельности невозможно определить соответствующие роли ледипасвира и рибавирина в комбинации с рибавирином. Поэтому, несмотря на предыдущий опыт применения комбинации софосбувир плюс ледипасвир, она не рекомендуется для пациентов, инфицированных 3-м генотипом ХГС, до проведения дальнейших исследований у более многочисленных популяций с участием соответствующих контрольных групп. В случаях, когда ни один из приведенных вариантов недоступен, приемлемо назначение PegIFN-α и рибавирина, согласно предыдущим рекомендациям EASL..

Генотип 3, вариант 1

• Пациентов, инфицированных 3-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (BI)
• Данная комбинация является ценным вариантом для пациентов, не достигших УВО после лечения комбинацией софосбувира с рибавирином (BI)

Генотип 3, вариант 2

• Пациентов, инфицированных 3-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 24 недель(Al)
• Данная терапия субоптимальна у пациентов с циррозом, ранее подвергавшихся лечению, и у пациентов, не достигших УВО после лечения схемой софосбувир плюс рибавирин. Таким пациентам следует предложить альтернативную схему лечения (BI)

Генотип 3, вариант 3

• Пациентов без цирроза, инфицированных 3-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 недель (Al)
• Пациенты с циррозом, инфицированные 3-м генотипом ХГС, как не получавшие лечения ранее, так и подвергавшиеся лечению, должны получать данную комбинацию с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 or 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) в течение 24 недель до получения дополнительных данных о сравнительных результатах 12-недельного лечения с рибавирином и 24-недельного лечения с и без рибавирина у данной популяции (BI)

Лечение 4-го генотипа ХГС-инфекции

В 2015 г. для пациентов, инфицированных 4-м генотипом ХГС, предусмотрено 6 вариантов лечения, включая 2 схемы с IFN и 4 схемы без IFN. В случаях, когда ни один из приведенных вариантов недоступен, приемлемо назначение PegIFN-α и рибавирина; см. предыдущие рекомендации EASL.

Генотип 4, вариант 1 с IFN

• Пациентов, инфицированных 4-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (BI)

Генотип 4, вариант 2 с IFN

• Пациентов, инфицированных 4 -м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и симепревира ежесуточно (150 мг) (BI)
• Симепревир следует назначать в течение 12 недель в комбинации с PegIFN-α и рибавирином. PegIFN-α и рибавирин затем следует вводить отдельно в течение еще 12 недель (общая продолжительность лечения 24 недели) пациентам, ранее не получавшим лечения, а также пациентам с предыдущим рецидивом, в том числе пациентам с циррозом, и в течение еще 36 недель (общая продолжительность лечения 48 недель) при предыдущем частичном и нулевом ответе, в том числе у пациентов с циррозом (BI)
• Во время лечения следует проводить мониторинг уровня РНК ХГС. Лечение должно быть прекращено, если уровень РНК ХГС > 25 МЕ/мл на 4-й неделе лечения, 12й неделе или 24-й неделе (A2)

Генотип 4, вариант 1 без интерферона

• Пациентов, инфицированных 4-м генотипом ХГС, можно лечить не содержащей IFN комбинацией софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, принимаемой 1 раз в сутки (Al)
• Пациенты без цирроза, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель без рибавирина (Al)
• На основании данных о пациентах, инфицированных 1 генотипом ХГС, пациенты с компенсированным циррозом, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (BI)
• Пациенты с компенсированным циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином, должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе в течение 24 недель без рибавирина (B1)
• На основании данных о пациентах, инфицированных 1-м генотипом ХГС, лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином можно продлить до 24 недель у ранее получавших лечение пациентов с компенсированным циррозом и отрицательными показателями ответа, такими как количество тромбоцитов <75 x 103/мкл (B1)

Генотип 4, вариант 2 без IFN

• Пациентов без цирроза, инфицированных 4-м генотипом ХГС, можно лечить не содержащей IFN комбинацией омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (2 таблетки один раз в сутки во время еды) в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) без дасабувира (BI)
• Пациентов с циррозом, инфицированных 4-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (2 таблетки один раз в сутки во время еды) в течение 24 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) без дасабувира, до получения дополнительных данных (BI)

Генотип 4, вариант 3 без IFN

• Пациентов, инфицированных 4-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и симепревира ежесуточно (150 мг) без IFN в течение 12 недель (B2)
• На основании данных о применении других комбинаций пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (B2)
• У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 недель (B2)
• Генотип 4, вариант 4 без интерферона

Генотип 4, вариант 4 без IFN

• Пациентов, инфицированных 4-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 недель (B2)
• На основании данных о применении других комбинаций пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (B2)
• У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 недель (B2)

Лечение 5-го или 6-го генотипа ХГС- инфекции

Для пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом ХГС, предусмотрено 3 варианта лечения: тройная терапия комбинацией PegIFN-α, рибавирина и софосбувира, не содержащая IFN комбинация софосбувира и ледипасвира и не содержащая IFN комбинация софосбувира и даклатасвира. В случаях, когда ни один из приведенных вариантов недоступен, остается приемлемым назначение PegIFN-α и рибавирина.

Генотип 5 или 6, вариант 1

• Пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (B1)

Генотип 5 или 6, вариант 2

• Пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом ХГС можно лечить комбинацией PegI FN-a еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 недель (Al)
• Пациенты без цирроза, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель без рибавирина (BI)
• На основании данных о пациентах, инфицированных 1 генотипом ХГС, пациенты с компенсированным циррозом, как получавшие, так и не получавшие ранее лечение, должны получать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 недель с рибавирином ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (B1)
• Пациенты с компенсированным циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином, должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе в течение 24 недель без рибавирина (BI)
• На основании данных о пациентах, инфицированных 1-м генотипом ХГС, лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином можно продлить до 24 недель у ранее получавших лечение пациентов с компенсированным циррозом и отрицательными показателями ответа, такими как количество тромбоцитов <75 x 103/мкл (BI)

Генотип 5 или 6, вариант 3

• Пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом ХГС, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 недель (BI)
• На основании данных о применении других комбинаций пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно) (BI)
• У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать возможность продления лечения до 24 недель (BI)

8. Мониторинг лечения

Мониторинг эффективности лечения

• Для мониторинга уровней РНК ХГС во время и после лечения следует использовать ПЦР в режиме реального времени с нижним порогом определения <15 МЕ/мл (Al)
• У пациентов, получавших тройную комбинацию PegIFN-α, рибавирина и софосбувира в течение 12 недель РНК ХГС следует измерять в начале лечения, на 4-й неделе и 12-й неделе (конец лечения) и через 12 или 24 недели после окончания терапии (A2)
• У пациентов, получавших тройную комбинацию PegIFN-α, рибавирина и симепревира (12 недель плюс 12 или 36 недель PegIFN-α и рибавирина по отдельности), РНК ХГС следует измерять в начале лечения, на 4-й неделе, 12-й неделе, 24-й неделе (конец лечения у ранее не получавших лечения и пациентов с предыдущим рецидивом), на 48-й неделе (конец лечения при частичном и нулевом ответе в анамнезе) и через 12 или 24 недели после окончания терапии (A2)
• У пациентов, получавших режим без IFN, РНК ХГС следует измерять в начале исследования, на 2-й неделе (оценка соблюдения), 4-й неделе, 12-й или 24¬й неделе (в конце лечения у пациентов, получавших лечение в течение 12 или 24 недель соответственно) и через 12 или 24 недель после окончания терапии (A2)

Правила прекращения (бесполезность) лечения

• Лечение тройной комбинацией пегинтерферона, рибавирина и симепревира должно быть прекращено, если уровень РНК ХГС > 25 МЕ/мл на 4¬й неделе лечения, 12-й неделе или 24 неделе (A2)
• Следует рассматривать немедленный переход на схему лечения с применением ингибитора протеазы и интерферона, или безинтерфероновуб схему без ингибитора протеазы (BI)
• Для других схем лечения правила бесполезности не определены (Al)

Мониторинг безопасности лечения

• Женщины, способные к деторождению, и/или их партнеры мужского пола должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения с содержанием рибавирина и в течение 6 месяцев после окончания лечения (Al)
• У пациентов, получавших PegIFN-α и рибавирин, следует оценивать клинические побочные эффекты при каждом визите, в то время как гематологические побочные эффекты должны быть оценены на 2-й и 4-й неделе терапии и в 4-8-недельном интервале после этого (Al)
• У пациентов, получающих софосбувир следует регулярно проверять функцию почек (BI)
• При лечении симепревиром может наблюдаться сыпь и повышение непрямого билирубина без изменения АлаТ^1)
• Повышение непрямого билирубина редко наблюдается при комбинации усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира (Al)
• У пациентов с незначительно выраженным, умеренным или тяжелым поражением почек корректировка дозы симепревира, софосбувира и ледипасвира или даклатасвира не требуется. В настоящее время не установлена приемлемая доза софосбувира для пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <30 мл/ мин/1.73 м2 (B2)
• У пациентов с незначительно выраженным, умеренным или тяжелым поражением печени (по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы софосбувира и ледипасвира или даклатасвира не требуется (B2)
• Поскольку у пациентов с тяжелым поражением печени наблюдалось увеличение воздействия комбинации усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира, безопасность применения данной комбинации у указанной группы требует дальнейшего изучения (B2)

Мониторинг лекарственных взаимодействий

• Эффективность и токсичность препаратов, назначаемых для лечения сопутствующих заболеваний, и потенциальные лекарственные взаимодействия подлежат контролю во время лечения (Al)
• По возможности следует приостановить назначение сопутствующих препаратов на период лечения ХГС или заменить взаимодействующий сопутствующий препарат на альтернативный, обладающий меньшим потенциалом взаимодействия (BI)

9. Мероприятия по улучшению приверженности к лечению

• Лечение пациентов с ХГС должно осуществляться мультидисциплинарной командой специалистов, имеющих опыт оценки и лечения ХГС (Al)
• Пациентам, инфицированным ХГС, следует объяснять важность приверженности к лечению для достижения УВО (Al)
• Компонентом в тактике ведения пациентов с социально-экономическими трудностями и эмигрантов должна являться социальная поддержка (B2)
• Для лиц, продолжающих активное употребление инъекционных наркотиков, является обязательным доступ к программам по снижению вреда (Al)
• Группы взаимопомощи следует расценивать как средство улучшения ведения пациентов с ХГС (B2)
• Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от алкоголя во время противовирусной терапии
• Группы взаимопомощи следует расценивать как средство улучшения ведения пациентов с ХГС (B2)
• Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от алкоголя во время противовирусной терапии. Пациенты с продолжающимся потреблением алкоголя во время лечения, должны получать дополнительную поддержку во время противовирусной терапии (Al)
• Лечение инфекции ХГС может рассматриваться также для пациентов, активно употребляющих наркотики, при условии, что они хотят получать лечение, способны и готовы регулярно посещать врача. Кроме того, необходимо учитывать потенциальное лекарственное взаимодействие между назначенными и неназначенными препаратами (Al)

  ---

10. Наблюдение пациентов, достигших УВО, после окончания лечения

• У пациентов без цирроза печени, достигших УВО, следует провести повторное определение АЛТ и РНК ХГС через 48 недель после лечения. При нормальном значении АЛТ и отрицательном анализе на РНК ХГС их следует снять с наблюдения(В1)
• Пациенты с циррозом, и, возможно пациенты с выраженным фиброзом (F3), достигшие УВО, должны проходить ультразвуковоe обследование на предмет ГЦК каждые 6 месяцев (BI)
• Следует реализовать руководства по ведению пациентов с портальной гипертензией и варикозным расширением вен, несмотря на то, что кровотечение из варикозных вен у пациентов с низким риском после достижения УВО встречается редко (если дополнительные причины для продолжающегося повреждения печени отсутствуют или устранены) (A2)
• Пациенты, продолжающие употреблять наркотики, не должны исключаться из лечения ХГС на основании предполагаемого риска повторного инфицирования (BI)
• Лицам с продолжащимся рискованным поведением следует объяснить риск повторного инфицирования с целью положительного изменения поведения (BI)
• После достижения УВО контроль повторного инфицирования ХГС посредством ежегодного определения РНК ХГС должен проводиться среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики, или мужчин, имеющих половые связи с мужчинами, с продолжающимся рискованным поведением (B2)

11. Повторное лечение пациентов с не-устойчивым вирусологическим ответом

• Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией PegIFN-α и рибавирина, должны получать повторное лечение как пациенты, ранее не получавшие лечения, согласно вышеприведенным рекомендациям в зависимости от генотипа ХГС (Al)
• Пациенты, инфицированные 1-м генотипом ХГС и показавшие неудачный ответ на тройную терапию комбинацией PegIFN-α, рибавирина и телапревира либо боцепревира, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира или софосбувира и даклатасвира с рибавирином без IFN в течение 12 недель (Al)
• Рекомендации к повторному лечению после неудачного ответа на лечение против ХГС схемами на основе ПППД второй волны, базируются на непрямых свидетельствах и подлежат изменению при появлении новых данных (Al)
• Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение схемами на основе ПППД второй волны с или без PegIFN-α, с или без рибавирина, должны получать повторное лечение схемой без IFN в течение 12 недель с рибавирином в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела. Может быть рассмотрено продление лечения до 24 недель с рибавирином, особенно у пациентов с выраженным поражением печени, включая выраженный фиброз (F3) и цирроз (F4) (B2)
• Пациенты, показавшие неудачный ответ на монотерапию софосбувиром или лечение комбинацией софосбувира с рибавирином или софосбувира с PegIFN-α и рибавирином могут получать повторное лечение комбинацией софосбувира и симепревира (1-й и 4-й генотипы), софосбувира и даклатасвира (все генотипы) или софосбувира и ледипасвира (1, 4, 5 и 6-й генотипы) или комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира (1-й генотип) или усиленного ритонавиром паритапревира с омбитасвиром (4-й генотип) (B2)
• Пациенты, инфицированные 1-м или 4-м генотипом ХГС и показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией PegIFN-α, рибавирина и симепревира, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира с даклатасвиром или ледипасвиром (B2)
• Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией PegIFN-α, рибавирина и даклатасвира, должны получить повторное лечение комбинацией софосбувира и симепревира (если они инфицированы 1-м или 4-м генотипом ХГС). Пациенты, инфицированные другими генотипами, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира с даклатасвиром (2, 3, 5 и 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира с ледипасвиром (5 и 6¬й генотипы) (B2)
• Пациенты, инфицированные 1-м или 4-м генотипом ХГС и показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией софосбувира и симепревира, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира с даклатасвиром или ледипасвиром (B2)
• Пациенты, показавшие неудачный ответ на лечение комбинацией софосбувира и даклатасвира или софосбувира и ледипасвира, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира с симепревиром (1-й и 4-й генотипы). Пациенты, инфицированные другими генотипами, должны получать повторное лечение комбинацией софосбувира с даклатасвиром (2, 3, 5 и 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира с ледипасвиром (5 и 6¬й генотипы) в течение 24 недель (B2)
• Пациенты, инфицированные 1-м генотипом и показавшие неудачный ответ на тройную терапию комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира,  омбитасвира и дасабувира, должны получать повторное лечение схемой на основе софосбувира, например, софосбувир и симепревир, софосбувир и ледипасвир или софосбувир и даклатасвир (B2)
• Пациенты, инфицированные 4-м генотипом и показавшие неудачный ответ на двойную терапию комбинацией усиленного ритонавиром
• паритапревира и омбитасвира, должны получать повторное лечение схемой на основе софосбувира, например, софосбувир и симепревир, софосбувир и ледипасвир или софосбувир и даклатасвир (B2)
• В качестве альтернативы, пациенты без срочной необходимости лечения могут ожидать появления новых данных и/или альтернативных вариантов лечения (Al)
• Эффективность и безопасность лечения тройной комбинацией с софосбувиром, ингибитором протеазы NS3 и ингибитором протеазы NS5A у пациентов, не ответивших на лечение схемой с содержанием ПППД, неизвестны (B2)
• Отсутствуют сведения о полезности тестирования на сопротивляемость ХГС (т.е. определение последовательностей области воздействия ПППД) перед повторным лечением пациентов, не ответивших на любые схемы лечения с содержанием ПППД (B2)

12. Лечение пациентов с тяжелыми поражениями печени

Пациенты с декомпенсированным циррозом без показания к трансплантации печени

• Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B и С по шкале Чайлд-Пью, до 12 баллов), не ожидающие трансплантации печени и не имеющие сопутствующих заболеваний, угрожающих их жизни, могут получать лечение комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 16-20 недель (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе (1, 4, 5 и 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира (все генотипы) с рибавирином в дозе, зависящей от массы тела, в течение 12 недель^1)
• Пациенты с декомпенсированным циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином, должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира (1, 4, 5 или 6-й генотипы) или комбинацию софосбувира и даклатасвира (все генотипы) в течение 24 недель без рибавирина (BI)

Пациенты с ГЦК без показания к трансплантации печени

• Несмотря на отсутствие информации о положительном воздействии противовирусной терапии на снижение риска ГЦК в долгосрочной перспективе у пациентов, подвергающихся резекции или абляции ХГС- ассоциированной ГЦК, эти пациенты часто имеют выраженный фиброз и должны получать соответствующее антивирусное лечение поражений печени в соответствии с вышеприведенными рекомендациями (B2)

Пациенты с показанием к трансплантации печени

• Пациентам, ожидающим трансплантацию, показана противовирусная терапия, т. к. она предупреждает реинфекцию трансплантата (Al)
• Лечение следует начинать как можно раньше для того, чтобы завершить полный курс лечения до трансплантации и оценить воздействие клиренса вируса на функцию печени, поскольку значительное улучшение функции печени в отдельных случаях может привести к снятию пациента с листа ожидания трансплантации (B1)
• Пациенты, ожидающие трансплантацию, должны получать лечение схемой без IFN с рибавирином в течение 12 или 24 недель, практически до момента трансплантации(Al)
• Пациенты с сохраненной функцией печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), у которых показанием к трансплантации является ГЦК, могут получать лечение комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 16-20 недель (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином в течение 12 недель (1, 4, 5 или 6-й генотипы), комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира с рибавирином в течение 12 недель (генотип 1b) или 24 недель (генотип 1a), комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира и омбитасвира с рибавирином в течение 12 недель (4-й генотип), комбинацией софосбувира и симепревира с рибавирином в течение 12 недель (1 и 4-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 недель (все генотипы) (B1)
• У пациентов с компенсированным циррозом (класса А, по шкале Чайлд-Пью), ожидающих трансплантации, приемлемо лечение PegIFN-α, рибавирином и софосбувиром в течение 12 недель, если комбинации без IFN недоступны (B2)
• Пациентов с декомпенсированным циррозом (класс B или С по шкале Чайлд-Пью), ожидающих трансплантации печени, можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 недель (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином в течение 12 недель (1, 4, 5 или 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 недель (все генотипы). Однако, имеется ограниченный объем данных для пациентов с циррозом класса С >12 баллов по шкале Чайлд-Пью или >20 баллов по шкале MELD (Al)
• Оптимальное время лечения (т.е. до или после трансплантации) для максимизации выживаемости остается спорным вопросом и требует индивидуальной оценки (B2)
• В связи с ограниченным количеством данных о безопасности у пациентов с декомпенсированным циррозом, ожидающих трансплантации печени, необходимы частые клинические и лабораторные обследования (B2)

Рецидив после трансплантации печени

• Пациентов с рецидивом инфекции ХГС после трансплантации следует рассматривать как кандидатов на лечение (Al)
• Наличие острого холестатического гепатита либо умеренного или выраженного фиброза, или портальной гипертензии спустя 1 год после трансплантации предсказывает быстрое прогрессирование болезни и отторжение трансплантата и указыват о необходимости более срочного назначения противовирусного лечения (Al)
• Пациентов с рецидивом инфекции ХГС после трансплантации следует лечить режимом без IFN с рибавирином в течение 12 или 24 недель (Al)
• Пациентов после трансплантации без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 недель (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином в течение 12 недель (1, 4, 5 или 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 недель (все генотипы) без необходимости корректировки иммуносупрессивной дозы (Al)
• Пациентов после трансплантации без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) можно лечить комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира с рибавирином в течение 12 недель (генотип 1b) или 24 недель (генотип 1 а с циррозом), комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира и омбитасвира в течение 12 или 24 недель с рибавирином (4-й генотип без или с циррозом соответственно) или комбинацией софосбувира и симепревира с рибавирином в течение 12 недель (1 и 4 генотипы) с необходимостью корректировки иммуно - супрессивной дозы или, в случае применения комбинации софосбувир-симепревир, с необходимостью избегать применения циклоспорина А (BI)
• Пациентов с декомпенсированным циррозом (класс B или С по шкале Чайлд-Пью) можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 недель (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином в течение 12 недель (1, 4, 5 или 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 недель (все генотипы). У этих пациентов лечение рибавирином можно начинать с дозы 600 мг/сут с последующей корректировкой дозы в зависимости от переносимости (B1)
• Корректировки дозы такролимуса или циклоспорина при совместном применении с комбинацией софосбувир-рибавирин, софосбувир-ледипасвир или софосбувир-даклатасвир не требуется (A2)
• В связи со значительным увеличением концентрации симепревира в плазме, совместное применение симепревира и циклоспорина А у реципиентов трансплантатов печени не рекомендуется. При одновременном примененим с такролимусом и сиролимусом не требуется изменения дозы симепревира, однако необходимо проводить регулярный мониторинг концентраций этих препаратов в крови (A2)
• При лечении комбинацией усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира, доза такролимуса должна быть скорректирована до 0,5 мг один раз в неделю или 0,2 мг каждые 3 суток, в то время как доза циклоспорина А должна быть скорректирована до одной пятой суточной дозы, назначенной до лечения ХГС, один раз в сутки. Разрешается применение преднизона в дозах <5 мг/сут, но применение ингибиторов mTOR не рекомендуется (A2)

13. Лечение особых групп

Коинфекция ВИЧ

• Пациентов следует лечить теми же схемами, следуя тем же правилам, что и для пациентов с моноинфекцией ХГС (BI)
• При значительном уровне репликации HBV до, в течение или после клиренса ХГС может быть показана одновременная терапия аналогами нуклеозидов и нуклеотидов HВV (BI)

Проявления хронического гепатита С, опосредованные иммунным комплексом

• При лечении ХГС-ассоциированной лимфомы по необходимости должны применяться новые схемы без IFN, но влияние УВО на общий прогноз пока не изучено. Воздействие новых антивирусных терапий в сочетании с истощением пула В-клеток требует дальнейшего изучения. Требуется междисципли¬нарный подход с тщательным контролем функции печени (B1)
• Для лечения смешанной криоглобулинемии и болезни почек, ассоциированной с хронической ХГС- инфекцией следует рассматривать подходящую антивирусную терапию. Требуется оценка роли ритуксимаба при болезни почек, ассоциированной с ХГС. Ускоренная ингибиция репликации ХГС и высокие показатели УВО требуют корреляции с ответом на лечение поражения почек и криоглобулинемии. Тщательное наблюдение за нежелательными эффектами является обязательным (BI)

Гемодиализные пациенты

• Гемодиализные пациенты, особенно те, которые являются подходящими кандидатами на трансплантацию почки, должны быть рассмотрены для противовирусной терапии (B1)
• Гемодиализные пациенты должны получать лечение не содержащей IFN схемой, по возможности, без рибавирина в течение 12 недель для пациентов без цирроза и в течение 24 недель для пациентов с циррозом (BI)
• Симепревир, даклатасвир и комбинация усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира выводятся в процессе метаболизма через печень и могут применяться у пациентов с тяжелыми болезнями почек (Al)
• До появления новых данных, софосбувир не следует вводить пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <30 мл/мин/1.73 м2 или с терминальной стадией почечной недостаточности (B2)
• Сведения о необходимости корректировки дозы одобренных ПППД у пациентов с диализным лечением отсутствуют. Данные о безопасных дозах и эффективности для этой популяции отсутствуют. Эти препараты должны применяться с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и только в случае особой угрозы жизни у пациентов на диализе (BI)

Реципиенты трансплантатов солидных органов (за исключением печени)

• Лечение ХГС-инфекции до трансплантации почки помогает избежать смертности, связанной с заболеваниями печени у посттрансплантационных пациентов и может предотвратить связанные с ХГС специфические причины дисфункции почечного трансплантата. Где это возможно, противовирусную терапию следует назначать потенциальным реципиентам трансплантата до их включения в список на трансплантацию почки. Эти пациенты должны получать лечение схемой без содержания интерферона, по возможности, без рибавирина в течение 12 недель для пациентов без цирроза и в течение 24 недель для пациентов с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) в соответствии с вышеприведенными рекомендациями. Однако, данные о безопасности и эффективности для этой популяции отсутствуют, и нет сведений о необходимости корректировки дозы новых ПППД. Поэтому эти препараты следует применять с особой осторожностью, и до появления новых данных софосбувир не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <30 мл/мин/1,73 м2 или с терминальной стадией почечной недостаточности (BI)
• Реципиенты трансплантатов солидных органов с показаниями к лечению ХГС должны получать схемы без IFN в соответствии с вышеприведенными рекомендациями относительно схем лечения и лекарственного взаимодействия с циклоспорином и такролимусом, если необходимо (B2)

Активные потребители наркотиков, и пациенты, находящиеся на постоянной заместительной терапии

• Лица, употребляющие инъекционные наркотики (ЛУИН) должны регулярно и добровольно проходить тестирование на наличие антител к ХГС и в случае отрицательного результата повторять тестирование каждые 6-12 месяцев (BI)
• ЛУИН должны быть обеспечены чистым инъекционным инструментарием для потребления наркотиков и доступом к опиоидной заместительной терапии как части широкомасштабных комплексных программ снижения вреда, в том числе в местах заключения (BI)
• При санитарно-просветительной работе до начала лечения должны обсуждаться такие темы, как передача ХГС, факторы риска прогрессирования фиброза, лечение, риск повторного инфицирования и стратегии уменьшения вреда (BI)
• ЛУИН необходимо рекомендовать уменьшить или прекратить потребление алкоголя, если очевидно выраженное поражение печени (Al)
• ЛУИН необходимо рекомендовать уменьшить или прекратить потребление каннабиса, если очевидно выраженное поражение печени (B2)
• Лечение ХГС-инфекции у ЛУИН должно рассматриваться на индивидуальной основе и проводиться силами мультидисциплинарной команды специалистов (Al)
• Обследование до начала лечения должно включать в себя оценку жилья, уровня образования, аспекты культуры, социальную роль и поддержку, доходов, питания и потребления наркотиков и алкоголя. ЛУИН должны быть прикреплены к социальным службам поддержки и группам взаимопомощи, при их наличии (Al)
• Внутривенное употребление наркотиков в анамнезе и недавнее употребление наркотиков перед началом лечения не связано с уменьшением УВО, и решение о лечении должно приниматься на индивидуальной основе (BI)
• Лица, потребляющие наркотические вещества и алкоголь, или другие пациенты с текущими социальными проблемами и/или психическими заболеваниями в анамнезе, а также с более частым употреблением наркотиков во время лечения, являются группой риска с более низкой приверженностью к лечению и уменьшением вероятности достижения УВО. Они нуждаются в более тщательном мониторинге во время лечения и более интенсивной мультидисциплинарной поддержке (BI)
• Необходима оценка безопасности и эффективности применения новых схем, содержащих и не содержащих IFN у ЛУИН (Cl)
• ЛУИН, получающих опиоидную заместительную терапию, следует лечить схемой без IFN (BI)
• Для лечения ЛУИН применяются те же схемы терапии ХГС, что и для не-ЛУИН. Специфическая коррекция дозирования метадона и бупренорфина при лечении не требуется, но должен быть предпринят мониторинг признаков опиоидной интоксикации или синдрома. Требуются дополнительные данные относительно даклатасвира (BI)
• Должна быть улучшена информированность о том, что трансплантация печени является вариантом лечения для пациентов с внутривенным употреблением наркотиков в анамнезе (BI)
• Опиоидная заместительная терапия (ОЗТ) не является противопоказанием к трансплантации печени, и лицам, получающим ОЗТ, не должно быть рекомендовано уменьшение или прекращение лечения (BI)

Гемоглобинопатии

• Показания к лечению ХГС одинаковы для пациентов с и без гемоглобинопатий (Al)
• Пациенты с гемоглобинопатиями должны получать лечение схемой, не содержащей IFN, без рибавирина(BI)
• У пациентов с гемоглобинопатиями применяются те же схемы лечения ХГС, что и у пациентов без с гемоглобинопатий (BI)
• При необходимости применения рибавирина рекомендуется тщательное наблюдение и может потребоваться переливание крови (B2)

Кровотечения

• Показания к лечению ХГС одинаковы для пациентов с и без кровотечений(Al)
• В связи с потенциальными лекарственными взаимодействиями у пациентов с коинфекцией ХГС- ВИЧ, получающих антиретровирусные препараты, требуется тщательный выбор лекарственных средств (Al)

14. Наблюдение пациентов, не получивших лечение, и пациентов с неэффективным лечением

• Необходимо регулярное наблюдение пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших ранее лечения, и пациентов, предыдущее лечение которых было неэффективным (Al)
• Неинвазивные методы определения стадии фиброза наиболее пригодны для последующего наблюдения и оценки, проводимой с определенной периодичностью (А1)
• У пациентов с циррозом скрининг НСС следует продолжать в течение неограниченного срока (Al)

  ---

15. Лечение острого гепатита С

На основании имеющихся данных монотерапия PegIFN-α (PegIFN-α2а, 180 мкг/кг в неделю, или PegIFN-α2b, 1,5 мкг/кг в неделю) в течение 12 недель может применяться у пациентов с острым
гепатитом С. До 90% пациентов, получивших лечение, достигают УВО (А1)

У пациентов с острым гепатитом С с ВИЧ-коинфекцией терапия PegIFN-α (PegIFN-α2а, 180 мкг/кг в неделю, или PegIFN-α2b, 1,5 мкг/кг в неделю) должна применяться в комбинации с ежедневным приемом рибавирина в дозе, зависящей от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) в течение 24 недель (B1)

Несмотря на отсутствие данных, у этих пациентов могут применяться схемы без IFN с ожидаемыми высокими показателями УВО. Дозировки препаратов и продолжительность лечения могут быть такими же, как у пациентов с хроническим гепатитом С, без рибавирина, до появления новых данных, указывающих на то, что более короткие сроки лечения и/или менее интенсивное лечение является достаточным для достижения высоких показателей излечения инфекции (B1)

В настоящий момент нет показаний для назначения IFN-α в качестве постконтактной профилактики при отсутствии документированной трансмиссии HCV. (B1)

16. Таблицы

Для просмотра таблиц в полном размере - кликните по соответствующей картинке.

Таблица 1. Применявшаяся степень доказательности (адаптировано из системы GRADE)

Таблица 2. Показания к лечению хронического гепатита С в 2015 г.: Кого и когда следует лечить?

Таблица 3. Препараты для лечения ХГС, одобренные в Европейском Союзе в 2015 г.

Таблица 4А. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов антиретровирусной терапии ВИЧ

Таблица 4B. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и нелегальных рекреационных наркотических средств

Таблица 4С. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и нелегальных рекреационных наркотических средств

Таблица 4D. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратами, воздействующими на центральную нервную систему

Таблица 4E. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и препаратов, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях

Таблица 4F. Взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия для лечения ХГС и иммуносупрессантов

Таблица 5. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С без цирроза, включая пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, и пациентов, не ответивших на лечение на основе PegIFN-α и рибавирина

Таблица 6. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, и пациентов, не ответивших на лечение на основе PegIFN-α и рибавирина

Таблица 7. Рекомендации по повторному лечению пациентов с моноинфекцией ХГС и пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ с хроническим гепатитом С, не достигших УВО в результате предыдущей противовирусной терапии с применением одного или нескольких противовирусных препаратов прямого действия

Ссылка на файл Рекомендации Европейской ассоциации по лечению Гепатита С